David Wayne Spade es hijo de Judy Todd y Wayne Spade, pareja que se divorciaría el mismo año del nacimiento de David. Tiene dos hermanos llamados Bryan y Andrew.
Spade creció en Scottsdale, Arizona, estado en el cual estudió la carrera de empresariales. En la segunda mitad de los años 80 comenzó su trayectoria como intérprete cómico, actuando en clubes y campus universitarios antes de apareciendo en series de televisión como “Alf” o “Los vigilantes de la playa”. En 1987 debutó en el cine con la película “Loca academia de policía IV”.


Su revelación en los Estados Unidos se produjo cuando actuó en el programa de televisión “Saturday Night Live”, emisión en la intervino entre los años 1990 y 1996.
En el cine apareció en títulos como “Los caraconos” (1993) de Steve Barron, “Tommy Boy” (1995), comedia co-protagonizada por Chris Farley que le supuso su primer papel cinematográfico protagonista, o “La sucia historia de Joe Guarro” (2001), film dirigido por Dennie Gordon. Su habilidad para las voces le sirvió también para intervenir en diversos proyectos de animación, como “Rugrats.    

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